Macroglobulinemia de Waldenström

¿Qué es la MW?

La Macroglobulinemia de Waldenström (MW), también conocida como linfoma linfoplasmocítico, es un subtipo de linfoma no Hodgkin de bajo grado de malignidad (de progresión lenta) que afecta los linfocitos (glóbulos blancos).

Es un cáncer de la sangre muy poco frecuente caracterizado por una proliferación de un grupo (clon) de células de estirpe B (linfocitos, linfoplasmocitos y células plasmáticas) que tienen un comportamiento anormal e invaden la médula ósea y a veces los ganglios linfáticos, bazo y otros órganos. Además son capaces de producir y liberar al suero un único tipo de proteína anormal (monoclonal) en grandes cantidades. Esta proteína es un anticuerpo o inmunoglobulina de tipo M, a la que llamamos IgM monoclonal1. Las inmunoglobulinas (Ig), o anticuerpos, son sustancias que circulan por la sangre con el objetivo de defender al individuo, atacando toda materia extraña que entre en el organismo, pero en el caso de la MW no puede cumplir esa finalidad. La MW se puede confundir con algunos linfomas, por lo que para hacer un diagnóstico correcto es necesario descartarlos.

Es importante distinguir la MW de algunos procesos muy similares, que no tienen capacidad maligna y pueden acompañar a una persona durante el resto de su vida sin provocarle ningún problema de salud. Estamos hablando de la denominada “gammapatía monoclonal de significado incierto de tipo IgM” que a veces es muy difícil de distinguir de la MW. Al igual que en la GMSI, hay casos de MW que no provocan síntomas y nunca requieren tratamiento. Para hacer estas distinciones, su médico tendrá que utilizar unos criterios diagnósticos que han sido establecidos por grupos internacionales de trabajo y se pueden consultar en la clasificación actual de la OMS (Organización Mundial de la Salud).2

¿Qué lo causa?

La MW es una enfermedad muy poco frecuente. En España, su incidencia es 3,1 casos por millón de habitantes y año,3 lo que implica que hay unos 150 pacientes nuevos cada año. Esto, unido a la larga supervivencia de los pacientes, hace que haya unos 2000 pacientes a día de hoy en nuestro país. Afecta sobre todo a pacientes mayores (mediana de 71 años) y es un poco más frecuente en los varones (70%).

La causa de la MW se desconoce, pero hay cierta influencia genética o familiar, ya que hay familias con varios miembros diagnosticados de MW. Así, hasta el 19% de los pacientes con MW tienen algún familiar con MW o proceso similar.4 Además, los familiares de primer grado de pacientes con MW tienen un riesgo hasta 20 veces superior a la población general de padecer esta enfermedad,5 si bien sólo supone 6 nuevos casos anuales por cada 10.000 habitantes. También hay datos que avalan su asociación a infecciones (Virus de la Hepatitis C) o autoinmunidad.

Hoy se piensa que la MW se produce mediante un complicado proceso en el que el primer paso es la transformación del linfocito B en una célula inmortal. Esta célula adquiere una mutación muy concreta de la MW que da lugar a una población más o menos numerosa, que aunque es inmortal y acompañará a la persona que la tenga durante toda su vida, no es maligna y no provoca ningún problema de salud7. Si esta población celular tiene unas características genéticas propicias y sufre nuevas anomalías, como la pérdida de parte del cromosoma 6, o la adquisición de otras mutaciones va perdiendo capacidad de control, o lo que es lo mismo, ganando capacidad de multiplicarse y agredir a su entorno, provocando síntomas. Entonces es cuando decimos que ya se ha hecho maligna y se comportará como muchos otros cánceres. Será entonces cuando el médico tenga que intervenir y poner tratamiento.

¿Cuáles son los signos y síntomas que produce la MW?

La MW suele ser una enfermedad lenta y crónica, pudiendo permanecer estable durante años sin síntomas importantes. Por ello clasificamos a las MW en formas sintomáticas y asintomáticas. Cuando no hay síntomas no es necesario poner tratamiento.

Primer síntoma
El síntoma inicial más frecuente es cansancio progresivo3. A distancia le siguen las hemorragias, las manifestaciones neurológicas y las adenopatías (aumento del tamaño de los ganglios). También puede haber otras manifestaciones menos frecuentes: respiratorias, oculares, insuficiencia renal, síntomas cutáneos, etc. Finalmente, el diagnóstico también puede ser casual en una analítica rutinaria, (como la velocidad de sedimentación globular [VSG], aumentada o hallazgo de proteína monoclonal) en un estudio realizado por otra causa. Ya hemos dicho también que hay casos de Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto, de los que una pequeña parte puede transformarse en MW.

Qué síntomas pueden aparecer
Aparte del primer síntoma, la MW puede producir muchos síntomas que los médicos dividen en debidos al crecimiento tumoral y debidos a presencia de la proteína IgM monoclonal.

Manifestaciones por crecimiento tumoral
Poco más de la cuarta parte de los pacientes tienen lo que en medicina se llama un cuadro constitucional, caracterizado por abatimiento, falta de apetito y pérdida de peso3. Dado que el crecimiento de las células malignas se da especialmente en la médula ósea, es frecuente que su función esté reducida, lo que provoca una reducción de las células de la sangre: bajan los glóbulos rojos y la hemoglobina que contienen (anemia), bajan los glóbulos blancos (leucopenia) y bajan las plaquetas (trombopenia). De estos problemas, el más frecuente es la anemia, que la principal causa del cansancio y el motivo más frecuente por el que los pacientes requieren tratamiento.

Alrededor de la quinta parte de los pacientes tiene infiltración de órganos linfoides, es decir ganglios o bazo aumentados de tamaño y que se pueden tocar, y agrandamiento del hígado. No obstante, estos hallazgos suelen ser leves o a lo sumo moderados.

La afectación de otras regiones del cuerpo (infiltración de otros tejidos) es poco frecuente y generalmente causa pocos síntomas3. Se puede afectar la pleura, el pulmón, el riñón o la piel. Otras regiones como hueso, tubo digestivo o tejido nervioso se afectan de forma excepcional.

Manifestaciones clínicas dependientes de la proteína IgM monoclonal
La molécula de IgM es muy grande, se agrega y aumenta la viscosidad de la sangre. Además, por sí sola o con otras proteínas, puede tener comportamientos anormales con síntomas especiales.

La alteración más llamativa por componente monoclonal es el síndrome de hiperviscosidad, que aparece en el 15% de los pacientes con MW.3 Generalmente aparece cuando la cantidad de proteína es muy alta, pero no siempre. Los síntomas pueden ser:

  • Neurológicos y oculares, donde de menor a mayor gravedad van apareciendo dolor de cabeza, confusión, vértigo, somnolencia, visión borrosa y estupor, pudiendo llegar al coma. Los primeros signos los podemos ver en la retina, al ver dilataciones y estrechamientos de los vasos sanguíneos y otras anomalías. Esto se ve fácilmente con un análisis del fondo del ojo.
  • Manifestaciones cardíacas progresivas, desde las más leves como hipertensión arterial no controlable hasta las más graves, como la insuficiencia cardíaca, sobre todo en ancianos.
  • Hemorragias, sobre todo en las mucosas.

El 10% de los pacientes tiene una proteína IgM que precipita a bajas temperaturas (crioglobulina). De ellos, la cuarta parte tienen síntomas de crioglobulinemia: fenómeno de Raynaud (cambios dolorosos en el color de los dedos de manos o pies), necrosis de las zonas distales del cuerpo (oreja, nariz, dedos) y manchas por sangrado intracutáneo (púrpura) en extremidades inferiores. Pueden aparecer otras alteraciones en la piel, pero son muy raras. En tal caso consulte a su médico.

¿Cómo se hace el diagnóstico?

Como ya hemos dicho antes, hay varios síntomas que harán sospechar a su médico, que algo no está bien y se empezará un estudio en el que irán apareciendo varias anomalías, o directamente, al hacer un análisis aparecerá una anomalía que nos inducirá a pensar en una MW. En ese caso, su médico pedirá muchas pruebas complementarias:

1. Estudio biológico en la sangre periférica
1.1 Hemograma
Hay anemia en el 50-70% de los enfermos, con un patrón de enfermedad crónica (anomalías por mala utilización del hierro del cuerpo) o infiltrativa (por invasión de la médula ósea). Los glóbulos blancos suelen ser normales (sólo bajan en el 10-20%), pero en la tercera parte de los pacientes puede haber aumento de un tipo de ellos: los linfocitos. Las plaquetas bajan en menos del 20% de los casos.

1.2 Bioquímica
La bioquímica de los pacientes con MW suele ser normal.

1.3 Proteinograma sérico y urinario
Las proteínas totales están aumentadas por la presencia de la proteína IgM monoclonal, y la velocidad está muy aumentada. Al analizar las proteínas se ve la existencia de un pico o banda monoclonal, que al ser identificada por métodos inmunológicos se revela de tipo IgM. Esto constituye una prueba muy útil para hacer bien el diagnóstico, porque aunque la MW se parece al mieloma, el pico monoclonal de éste casi nunca es IgM. La MW también se parece a la leucemia linfocítica crónica, pero en ésta muy pocas veces hay proteína monoclonal. Además, y a diferencia tanto del mieloma como de la leucemia linfocítica crónica, los niveles de las restantes inmunoglobulinas suele ser normales en la MW.3 Por último, también es posible ver restos de la inmunoglobulina monoclonal en la orina, pero sólo en la tercera parte de los pacientes y en muy poca cantidad. Otra determinación importante es la de las cadenas ligeras libres (FLC) en suero, que su médico sabrá manejar correctamente.

2. Estudio de Médula Ósea
Para el diagnóstico de MW es necesario realizar una biopsia ósea para demostrar que hay ciertas células que han entrado en la médula ósea (invasión linfoplasmocítica), por lo que esta prueba es obligatoria y será analizada por el patólogo.

En paralelo a la biopsia se realiza un aspirado medular. Además, su hematólogo deberá realizar un estudio con técnicas de última generación con citometría, citogenética y biología molecular de la médula para ver la presencia de otras alteraciones. Debemos destacar: pérdida del brazo largo del cromosoma 6, traslocaciones del cromosoma 14 (14q32) o pérdidas de los cromosomas 13 ó 17, que ayudan mucho a fijar el diagnóstico de la MW9. Sin embargo, hoy día es obligatorio, y cualquier paciente puede exigirlo, un estudio molecular que determine la presencia o no de la mutación MYD88 L265P, muy fácil de obtener y de gran ayuda para el diagnóstico. Posiblemente también tenga valor para predecir la respuesta al tratamiento.

3. Estudio de ganglios linfáticos y otros tejidos
Es necesario hacer un TC (escáner) de cuerpo entero para buscar adenopatías y cuantificar organomegalias (órganos agrandados). Se recomienda biopsiar cualquier adenopatía accesible si se sospecha otro tipo de linfoma y así descartarlo.

4. Otras exploraciones complementarias
Estudio de fondo de ojo para valorar signos de hiperviscosidad;
Estudio de amiloide (tinción con Rojo Congo) en la biopsia de la médula ósea, grasa peritoneal o mucosa rectal;
Test de Coombs, para descartar la presencia de anemia hemolítica inmune
Determinación de crioaglutininas séricas.
Otras, según clínica: electromiograma, serie ósea, estudio gastro-intestinal, biopsia cutánea,…

¿Cuál es el pronóstico de una MW?

En un estudio español publicado en 2001, la mediana de la supervivencia fue de 11 años desde el diagnóstico. En 2016 la mediana es probablemente superior a los 15 años. No obstante, varía de unos pacientes a otros. Para intentar predecirla se usan los factores pronósticos.10 Sabemos que la presencia de algunos factores tales como edad avanzada, anemia, trombopenia, albúmina baja, Beta2-microglobulina alta o proteína monoclonal muy alta confieren un peor pronóstico.

No podemos olvidar que más de un tercio de los pacientes, probablemente la mitad, fallecen por causas no relacionadas con la MW. El resto se relacionan con la progresión de la enfermedad (hiperviscosidad, hemorragia, anemia hemolítica, etc.) y los procesos infecciosos secundarios a la inmunosupresión propia de la enfermedad y su tratamiento.3

¿Cómo se vive con la patología?

El tratamiento de los Macroglobulinemia de Waldeström varía dependiendo de muchos factores. Uno de los principales es la edad biológica, es decir, la edad que corresponde al estado físico y a la salud del paciente.
Múltiples facetas de la vida diaria como la alimentación, nivel de actividad física y estado mental pueden afectar al estado de salud por lo que es muy importante mantener buenos hábitos en dichos ámbitos.

Nutrición
La nutrición es uno de los factores que deben cuidar las personas que están recibiendo un tratamiento. La dieta debe ser equilibrada, el hecho de incluir en ella alimentos indicados por los profesionales, durante el desarrollo del tratamiento y cuando éste finaliza, puede suponer una mejora muy notable haciendo que el paciente se sienta con más energía.
Los efectos secundarios generados en los primeros estadios del tratamiento (vómitos, náuseas, diarreas…) pueden provocar pérdida de apetito y esto conlleva una pérdida de peso involuntaria. Para intentar sobrellevar estos síntomas se aconseja comer porciones pequeñas cada dos o tres horas; estos problemas suelen remitir con el paso del tiempo.

Ejercicio físico
Otro de los factores a destacar en el proceso de recuperación es el ejercicio físico. El ejercicio físico es un excelente método ya que se ha demostrado que los pacientes que llevan a cabo una rutina de ejercicios adaptados a sus necesidades se sienten mejor tanto física como emocionalmente. También se ha comprobado que ayuda a reducir los efectos secundarios del tratamiento, algo de gran importancia para la recuperación.

Salud emocional
Para el paciente, el hecho de ser diagnosticado supone un gran impacto en su vida y puede hacer mella en su estado de ánimo y en sus relaciones con las personas de su entorno.
Los expertos aconsejan que los pacientes busquen apoyo, tanto en el equipo médico con el que están llevando a cabo el tratamiento como con profesionales o grupos que puedan ayudarles desde el punto de visto psicológico o emocional.
En la fase de diagnóstico, se genera un sentimiento de incertidumbre en el paciente que se ve agravado por un pronóstico incierto. En esta fase, es de gran importancia que el paciente recupere el equilibrio emocional.

Con este objetivo, se propone evaluar y promover iniciativas personalizadas para ayudar a los pacientes y familiares a afrontar los cambios que se presentan después del diagnóstico y durante el tratamiento.

Algunas de las iniciativas que se proponen son tanto a nivel personal (trabajo de la autoestima, autoimagen) como en la interactuación con el entorno (apoyo en redes, evitar ruptura brusca con la vida cotidiana).
Este seguimiento debe continuar durante todo el proceso evolutivo y todas las fases de la enfermedad, desde el momento del diagnóstico, pasando por el tratamiento, hasta la fase de cuidados paliativos.

Durante y tras la finalización del tratamiento, el paciente debe de estar en contacto directo con su médico con el fin de mantener unos controles exhaustivos de su evolución. De este modo se podrá detectar cualquier cambio que pudiera surgir en el estado de salud del paciente, atendiendo tanto a posibles recaídas como a posibles efectos adversos generados por el propio tratamiento.

Con independencia de los hábitos generales aquí descritos, el paciente ha de consultar todas las dudas que tenga con su médico con el fin de adecuar el tratamiento a sus condiciones y requerimientos individuales.

  1. Owen RG, Treon SP, Al Katib A, et al. Clinicopathological definition of Waldenstrom's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003; 30(2): 110-5.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of the Haematopoietic nd tymphoid tissues. 4th edition. Lyon: International Agency for Resarch on Cancer; 2008.
  3. Garcia-Sanz R, Montoto S, Torrequebrada A, et al. Waldenstrom macroglobulinaemia: presenting features and outcome in a series with 217 cases. BrJ Haematol 2001; 115(3): 575-82.
  4. Wang H, Zhou Y, Zhang Y, et al. Trend and Geographic Variations in the Incidence of Waldenstrîm's Macroglobulinemia in the United States over 17 Years from 1988 to 2004. ClinLymphoma Myeloma 2008; 8: (Suppl.):101a.
  5. Kristinsson SY, Bjorkholm M, Goldin LR, McMaster ML, Turesson I, Landgren O. Risk of lymphoproliferative disorders among first-degree relatives of lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia patients: a population-based study in Sweden. Blood 2008; 112(8): 3052-6.
  6. Treon SP, Xu L, Yang G, et al. MYD88 L265P Somatic Mutation in Waldenstrîm's Macroglobulinemia. New England Journal of Medicine 2012; 367(9): 826-33.
  7. Jimenez C, Sebastian E, Chillon MC, et al. MYD88 L265P is a marker highly characteristic of, but not restricted to, Waldenstrom's macroglobulinemia. Leukemia 2013; 27(8): 1722-8.
  8. Paiva B, Montes MC, Garcia-Sanz R, et al. Multiparameter flow cytometry for the identification of the Waldenstrom's clone in IgM-MGUS and Waldenstrom's Macroglobulinemia: new criteria for differential diagnosis and risk stratification. Leukemia 2014; 28(1): 166-73.
  9. Braggio E, Philipsborn C, Novak A, Hodge L, Ansell S, Fonseca R. Molecular pathogenesis of Waldenstrîm macroglobulinemia. Haematologica 2012; 97(9): 1281-90.
  10. Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2009; 113(18): 4163-70.
  11. Kyle RA, Treon SP, Alexanian R, et al. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenstrom's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. SeminOncol 2003; 30(2): 116-20.
  12. Dimopoulos MA, Kastritis E, Owen RG, et al. Treatment recommendations for patients with Waldenstrom macroglobulinemia (WM) and related disorders: IWWM-7 consensus. Blood 2014; 124(9): 1404-11.
  13. Treon SP. How I treat Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2015; 126(6): 721-32.
  14. En Cómo se vive con la patología: Soledad de Linares Fernández et al. Guía informativa para pacientes hematológicos. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. // Soledad de Linares Fernández et al. Manual de apoyo al paciente Hematológico. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. // D. Rodríguez-Durán et al. Percepción de la importancia de la alimentación en un grupo de pacientes con cáncer hematológico. Nutr. Hosp. vol.27 no.2 mar./abr. 2012 // Dennett, A. M., Peiris, C. L., Shields, N., Prendergast, L. A., & Taylor, N. F. (2016). Moderate-intensity exercise reduces fatigue and improves mobility in cancer survivors: a systematic review and meta-regression. Journal of Physiotherapy. // Juan Antonio Cruzado et al. Intervención psicológica en un caso de leucemia mieloide aguda con problemas de adaptación a la hospitalización y trastorno psicótico inducido por substancias.